TPL_BEEZ2_NAV_VIEW_SEARCH

TPL_BEEZ2_NAVIGATION

Генетический скрининг новорождённых

 

Харви ЛЕВИ и Симон Альберс
Genetic Screening of Newborns
Harvey L. Levy and Simone Albers
Genetic Service, Children's Hospital, and Department of Pediatrics, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts 02115;
e-mail: Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра. , Этот адрес электронной почты защищен от спам-ботов. У вас должен быть включен JavaScript для просмотра.
Annu. Rev. Genomics Hum. Genet., 2000,01:139-177

Скрининг новорожденных на генетические заболевания существует уже более 40 лет. Все началось в1962 г, когда Роберт Маккриди, директор Диагностической лаборатории в отделе здравоохранения штата Массачусеттс, США, совместно с Робертом Гатри , основателем скрининга новорожденных, организовали сбор бланков из фильтровальной бумаги с сухими пятнами крови (dry spots) от каждого новорожденного в штате Массачусеттс, и тестировали их на фенилкетонурию (ФКУ), используя разработанный Гатри бактериальный метод исследования фенилаланина (Фен) (52,102). В конце 1960-х гг, рутинное тестирование новорожденных на ФКУ было распространено почти на все штаты и некоторые страны Европы. В рамках многих программ было начато тестирование и на другие наследственные дефекты, такие как галактоземия, болезнь с запахом кленового сиропа, гомоцистинурия (89). В середине 1970-х гг к образцам крови по Гатри были адаптированы радиоиммунологический метод исследования тироксина (Т4) для диагностики врожденного гипотиреоза (34), а в настоящее время - исследование 17-гидроксипрогестерона для диагностики врожденной гиперплазии надпочечников, ферментативный анализ для определения дефицита биотинидазы(56), электрофорез гемоглобина для диагностики серповидно-клеточной анемии (42), иммунологический метод исследования для определения инфекционных заболевания, таких как врожденный токсоплазмоз (50) и ВИЧ (58).

Новая эра в неонатальном скрининге была открыта с появлением тандемной масс-спектрометрии (92), технологии, существенно улучшающей скрининг и расширяющей список скринируемых нарушений, поддающихся лечению и ранее не диагностируемых скрининг-программами. Далее возможность исследования ДНК в образцах крови по Гатри дало возможность молекулярного скринингаСкрининг широко распространился в мире, но единая программа для всей страны была принята только в Японии (124).Образцы крови по Гатри и Сузи получают из пятки (55), вены (85), венозных и артериальных катетеров, при этом уровень метаболитов меняется мало (100).

Важным является возраст детей в момент забора образцов. Еще 25 лет назад Хольтцман и соавт.,(63) показали низкий уровень фенилаланина (Фен) в рано взятых образцах крови у детей с ФКУ. Они считали, что дети с ФКУмогут быть пропущены из-за низкого уровня Фен в крови, взятой до 48 час жизни ребенка.

МакКэйби и соавт.,(110) пришли к сходному заключению. Это заключение кажется сомнительным после того как было показано, что у детей с ФКУ уровень Фен повышается уже в первые 24 час жизни (30,116). Таким образом, это утверждение пересматривает и расширяет реальные возможности скрининга с взятием крови на 24 часу жизни (91). Снижение линии отбора образцов крови по уровню Фен (cutoff) кажется основой для скрининга ФКУ даже в ранние сроки жизни (71), что применимо и для других генетических нарушений (119,136).

Фенилкетонурия
Фенилкетонурия (ФКУ) представляет собой основную парадигму из всех генетических нарушений, подлежащих скринингу у новорожденных. Она вызывается дефицитом фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), ведущим к накоплению Фен в крови и метаболитов Фен в моче (рис.1). В нелеченых случаях у больных развивается умственная отсталость и другие неврологические нарушения. Средняя частота этого заболевания примерно 1:10000 живорожденных (155).

Степень дефицита ФАГ определяет степень гиперфенилаланинемии (ГФА). Нормальный уровень Фен в крови менее 120 ммол/л. Уровень Фен в крови 1200 микромолль/л или больше относится к классической ФКУ и ассоциируется с принципиально не определяемой активностью ФАГ. Концентрация Фен от 600 до 1200 микромолль/л классифицируется как мягкая ФКУ, в то время как уровень от 180 до 600 микромолль/л указывает на не-ФКУ мягкую гиперфенилаланинемию (ГФА). Как мягкая ФКУ, так и мягкая ГФА ассоциируются с остаточной активностью ФАГ. Ограничение Фен в диете требуется для нрмального или близкого к нормальному развития познавательных процесов при класссической и мягкой ФКУ, в то время как при мягкой ГФА диетарное лечение не требуется (189). Ген ФАГ клонирован и картирован на 12q24.1. В локусе ФАГ описано более 400 мутаций (http://www.mcgill.ca/pahdb).

Генотип и биохимический фенотип тесно коррелируют: нуль-мутации ассоциируются с классической ФКУ, другие - с мягкой ФКУ или мягкой ГФА (52,73). В то же время, вариабильность в биохимическом фенотипе была обнаружена для целого ряда мутаций.

Неонатальный скрининг начался с теста Гатри на ФКУ (55). До сих пор это наиболее распротсраненный метод идентификации ФКУ в неонатальном скрининге, хотя в ряде программ он был замещен количественным флюорометрическим методом, более чувствительным (31). В настоящее время все эти методы начинает замещать тандемная масс-спектрометрия. Это наиболее чувствительный и дающий меньше всего ложно-положительных тестов на ФКУ метод в первые 24 час жизни новорожденного (15).

Средний IQ оптимально леченых детей сходен с таковым в общей популяции (167). В то же время даже рано начавшие лечение и хорошо контролируемые больные с ФКУ могут иметь минимальные знаки неврологической недостаточности. Наилучшие показатели развития достигаются тогда, когда диетарное лечение начато до 3 недель жизни, уровень Фен контролируется на уровне 120-360 микромолль/л(167), а диета продолжается в течение первых 10 лет (7,62), если не в течение всей жизни (152).

Дефекты птерина
Примерно 1-5% детей с идентифицированной ГФА в рамках неонатального скрининга имеют вторичную ГФА, связанную с недостаточностью тетрагидробиоптеринового (BH4) кофактора ФАГ в большей степени, чем с внутренним дефектом самой ФАГ (Рис.1). Различные дефекты метаболизма птерина на пути синтеза BH4 могут вести к его недостаточности. Дифференциальная диагностика детей с недостаточностью BH4 от детей с ФКУ является критически важной, так как BH4 является также кофактором для двух других гидрокислаз ароматических аминокислот, - тирозиновой гидроксилазы и триптофановой гидроксилазы, требующихся для биосинтеза нейротрансмиттеров - допамина, норэпинефрина и серотонина. При отсутствии соответствующего лечения недостаточность BH4 ведет к умственной отсталости и тяжелым неврологическим нарушениям. Лечение BH4 и заместительная терапия недосточности нейротрансмиттеров лучше, чем только диетарное лечение. Определение птериновых метаболитов в моче является наиболее часто используемым методом дифференциации птериновых дефектов от ФКУ у детей, выявленных в рамках неонатального скрининга.

Другие случаи ГФА
Специфическое повышение уровня Фен в период новорожденности может быть транзиторным. Оно может ассоциироваться с недоношенностью, хотя в большей части случаев остается неясным. Вторичная ГФА, вызванная болезнями печени, наиболее заметная при тирозинемии 1 типа и галактоземии, также может выявляться неонатальным скринингом (31).

Врожденный гипотиреоз
Врожденный гипотиреоз (ВГ) - наиболее частое заболевание, выявляемое в рамках неонатального скрининга с наибольшей частотой примерно 1:4000 (28).

Свыше 90% детей с ВГ имеют первичный спорадический гипотиреоз, вызванный агенезией или эктопией щитовидной железы. В остальных случаях это врожденные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов, резистентность к тиреоидным гормонам (28,49), дефекты ТТГ (4) или ТТГ рецептора (5), а также тиреоидной пероксидазы (6). Ведущие клинические признаки нелеченного ВГ - задержка роста и психического развития, ведущая к умственной отсталости (49). Два подхода используются в неонатальном скрининге ВГ. Один - это первичный скрининг низкого уровня тироксина (Т4) с вторичным скринингом повышенного уровня ТТГ, что является результатом сниженной ингибиции ТТГ секреции низким уровнем тирксина. Другой подход - первичный скрининг высоких уровней ТТГ, часто со вторичным скринингом низких уровней Т4.Оба метода пригодны для выявления ВГ (49).

Лечение ВГ заключается в заместительной терапии фармакологическими дозами тироксина. Раннее начало такого лечения оказывает большое влияние на развитие этих детей. До введения неонатального скрининга лечение часто не начинали ранее 3 месячного возраста, слишком поздно, чтобы предотвратить интеллектуальные нарушения (78). Со времени установления неонатального скрининга в 1970-х гг (34), интеллектуальное развитие становится нормальным или близким к нему (49). В то же время, исходы зависят от тяжести гипотиреоза. В случаях тяжелого гипотиреоза, вызванного тиреоидной агенезией с очень низким уровнем Т4 (<40 наномолль/л), снижение IQ может приводить к умеренным нарушениям способности к учебе и моторной активности несмотря на рано начатое лечение(165).

Транзиторный врожденный гипотиреоз.
Очень часто при неонатальном скрининге на ВГ отмечаются повышенные уровни ТТГ и/или низкие Т4 без тиреоидной дисгенезии или дисгормоногенеза.

Эти скрининговые показатели нормализуются в течение нескольких дней или недель без заместительной терапии (28). Такие особенности отмечаются у 85% недоношенных и коррелируют со сроком беременности (135). Они ассоциируются с задержкой психомоторного развития (146), и не поддаются исправлению заместительной терапией тиреоидными гормонами (178). Транзиторный гипотиреоз может быть результатом йодной недостаточности у матери (27), которая имеет важное значение в эндемичных по зобу регионах, так как в этих случаях у детей отмечается задержка в развитии(8).

Галактоземия
Три ферментативных дефекта в метаболизме галактозы могут приводить к генетическим нарушениям (рис.2). Это дефицит галактокиназы (GALK), галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы (GALT), и уридин-дифосфат-галактозо-4-эпимеразы. Классическая галактоземия, наиболее тяжелая форма нарушения метаболизма галактозы, вызывается дефицитом GALT, который ведет к накоплению галактозы и галактозо-1-фосфатов. В большинстве случаев не определяется активность GALT в эритроцитах или окисление галактозы in vivo (160). Болезнь типично проявляется в неонатальном периоде нарушением развития, рвотами, патологией печени. В большинстве нелеченых случаев смерть новорожденных наступает от бактериального сепсиса, обычно вызываемого Escherichia coli (94). Отдаленные осложнения в нелеченых случаях включают цирроз печени, катаракту и умственную отсталость. Средняя частота 1:62 000 (93). Ген GALT клонирован (145) и хорошо изучен (87). Более 130 различных мутаций идентифицировано в связи с галактоземией. Наиболее часто встречающаяся мутация, примерно у 70% пациентов, это Q188R (36).

В общей популяции превалирует N314D мутация, вызывающая доброкачественный вариант Дуарте (35). Мутация S135L обнаруживается преимущественно у афро-американцев и в Южной Африке, и продуцирует относительно мягкую форму классической галактоземии (104). В последних проведенных исследованиях шесть мутаций (Q188R, K285N, S135L, N314D,L195P, Y209C) оставили 87.5% мутантных аллелейу детей с галактоземией (36).

Галактоземия включена в большинство неонатальных скрининг-программ.Она диагностируется или определением метаболитов, галактозы и галактозо-1фосфатов, или ферментативными исследованиями, измеряющими активность GALT (90). Исследования метаболитов идентифицируют все дефекты в метаболизме галактозы, в то время как ферментативные исследования идентифицируют только классическую галактоземию (77). Так как такой вариант, как генетический компаунд Дуарте/галактоземия, ассоциируется с низкой активностью GALT (около 25% от нормы) и транзиторными повышениями уровня галактозы и галактозо-1-фосфатов, интерпретация результатов скрининга требует дифференцировки классической галактоземии и указанного доброкачественного варианта (95). Скрининг N314D в качестве второго этапа неонатального скрининга галактоземии, облегчает такую дифференцировку (177).

Лечение галактоземии заключается в элиминации галактозы из диеты. Раннее диетарное лечение предупреждает или уменьшает осложнения в неонатальном периоде (94). В то же время отдаленные эффекты не зависят от раннего выявления и лечения (59). Исследования, проведенные в США и странах Европы, показали снижение IQ с возрастом, задержку речевого развития, дефицит экспрессивной речи (154,180,181). В части случаев у женщин отмечены нарушения овариального цикла (72). Это ставит вопрос, так ли уж эффективен неонатальный скрининг галактоземии (161), хотя скрининг и предупреждает неонатальную смерть от сепсиса (94).

Дефицит уридин-дифосфат-галактозо-4-эпимеразы.
Это нарушение приводит к повышению уровня галактозо-1-фосфатов. Уровень галактозы может быть слегка повышен в качестве вторичного эффекта (Рис.2).

Существует две формы этого дефекта : генеральзованный ферментативный дефект с клинической картиной, не отличимой от классической формы галактоземии, и асимптоматическая форма, при которой ферментативный дфект ограничивается эритроцитами (160). Большинство детей с эпимеразной недостаточностью иденитифицируются при неонатальном скрининге как доброкачественные формы (129). Лечение детей с генеральзованной эпимеразной недостаточностью с использованием безгалактозной диеты не предупреждает умственную отсталость (183).

Дефицит галактокиназы.
Это нарушение приводит к специфической аккумуляции галактозы (рис.2), встречается очень редко с частотой 1:1000000 живорожденных (67). Единственно известное осложнение - это катаракта, вызванная накоплением в хрусталике галактотитола, алкогольного метаболита галактозы. Отмечено, что эти пациенты не имеют осложнений состороны печени и мозга, как при классической галактоземии. Диетарное лечение идентично с классической галактоземией и предупреждает развитие катаракты (67,76). В течение 17 лет авторы (HL Levy) наблюдали ребенка, выявленного при неонатальном скрининге и леченого с раннего детства. Он имел сохранный интеллект и у него не было катаракты.

Гомоцистинурия.
Разные известные дефекты в деградации метионина продуцируют повышение уровня гомоцист(е)ина, но только один, дефицит цистатионин-бета-синтазы (SBS) , (известный как гомоцистинурия), приводит к повышению и метионина тоже (рис.3). Таким образом, неонатальный скрининг метионина может быть использован для идентификации этого генетического нарушения. CBC - это витамин B6 (пиридоксин) - зависимый фермент (рис.3). Соответственно, существует 2 формы гомоцистинуриии : витамин B6 - зависимая, клинически мягкая форма, и более тяжелая B6 - независимая форма. Обе эти формы встречаются с равной частотой в пораженной популяции (122).

Индивидуумы с гомоцистинурией клинически здоровы при рождении, но без лечения обычно становятся умственно отсталыми и имеют подвывих хрусталика, остеопороз с деформацией костей, тромбоэмболию (120).

Ген CBC клонирован (82) и картирован на хромосоме 21q22.3 (123).Наиболее часто обнаруживают мутацию I278T, которая почти всегда ассоциируется с B6 - зависимостью (163) и G307S, которая ассоциируется с B6 - независимой формой гомоцистинурии. Эта последняя мутация является ведущей причиной гомоцистинурии в Ирландии и у пациентов кельтского происхождения везде в мире (41). Неонатальный скрининг гомоцистинурии в настоящее время проводится в 15 штатах США, Японии и многих стран Европы (175). В большинстве программ используют бактериальный тест Гатри на метионин (53). К несчастью B6 - зависимая форма не определяется при неонатальном скрининге, и похоже что и дети с B6 - независимой формой также пропускаются. Снижение уровня cutoff для метионина с 134 микромолль/л до 67 микромолль/л существенно повысило частоту выявленных детей в Новой Англии(136). Однако наилучшие достижения возможны в случае использования современных технологий, таких как тандемная масс-спектрометрия, обладающая большей чувствительностью к метионину, чем бактериальный тест (10). Раннее лечение высоко эффективно в предупреждении отдаленных последствий (184,205). Лечение B6 - независимой формы включает ограничение метионина в пище наряду с добавками L-цистеина. Бетаин, донор метильных групп, который стимулирует метилирование гомоцистеина в метионин (рис.3), в то же время уменьшая уровень гомоцистина, часто используют или вместе с диетой или вместо диеты (197). Витамин B6 - зависимая форма лечится фармакологическими дозами витамина B6 в сочетании с фолиевой кислотой (184).

Другие причины гиперметионинемии.
Неонатальный скрининг гомоцистинурии также идентифицирует изолированную гиперметионинемию, нарушение вызванное недостаточностью метионин-аденозил-трансферазы (MAT) (рис3). Индивидуумы с этим нарушением обычно нормальны, хотя в некоторых случаях описано снижение познавательных способностей (121). Неонатальная патология печени, особенно метаболические ее поражения, такие как при тирозинемии 1 типа или галактоземии, могут быть причиной повышения уровня метионина, но в этих случаях обычно повышены уровни и других аминокислот, особенно тирозина.

Высокобелковая диета может вызывать транзиторную гиперметионинемию, но и в этом случае в сочетании с повышением уровня других аминокислот (97).

Недостаточность биотинидазы.
Биотин функционирует как коэнзим для 4 карбоксилаз: пируват карбоксилазы, Пропионил-КоА-карбоксилазы, бета-метилкротонил-КоА-карбоксилазы, и ацетил-КоА-карбоксилазы (201). Его присутствие возобновляется помощью биотинидазы, расщепляющей биоцитин (биотиниллизин) и высвобождающегося в результате деградации карбоксилаз, что приводит к появлению неустойчивого свободного биотина (рис.4). Дефицит биотинидазы приводит к к дефициту внутриклеточного биотина и повышению биоцитина. Дефицит может быть парциальным (10-30% от средней нормальной активности в сыворотке) или глубокой ( менее 10% нормальной активности в сыворотке). Оцениваемая частота обоих форм 1:61000 (202). Глубокая недостаточность биотинидазы ведет к задержке развития, гипотонии, судорогам, атаксии, алопеции, кожной сыпи, нейросенсорной тугоухости (203). Органические ацидурии, вызванные дефицитом активности карбоксилаз (повышение лактата, пропионата и бета-метил-кротоната), также как кетоацидоз могут развитваться в поздних стадиях болезни (67). Частичная недостаточность биотинидазы может быть асимптоматичной, хотя в ситуации стресса могут проявляться неврологические нарушения (113). Кодирующая ДНК для биотинидазы человека клонирована и секвенирована (20) и примерно 20 мутаций идентифицированы при недостаточности биотинидазы (138). Наиболее частой мутацией при глубокой недостаточности оказалась Q456H (140); при частичной недостаточности - D444H (172).

Неонатальный скрининг недостаточности биотинидазы проводится полуколичественным колориметрическим исследованием активности биотинидазы в элюатах крови из тестов Гатри (56). Метод может идентифицировать обе формы дефекта биотнидазы (86). В настоящее время скрининг недостаточности биотинидазы проводится в 22 штатах США, многих странах Европы и Японии (175). Лечение состоит из фармакологических доз биотина. Клинические последствия могут быть предотвращены в случае раннего начала лечения в неонатальный период (86,185). Позднее начало лечения может привести к исчезновению некоторых симптомов, таких как кожная сыпь, потеря волос, но не неврологических нарушений (187). Неясным остается, требуется ли лечение в случае частичной недостаточности биотинидазы (113).

Болезнь кленового сиропа*
* Это заболевания обычно называют болезнью мочи с запахом кленового сиропа (maple syrup urine disease - MSUD). Мы предпочитаем термин болезнь кленового сиропа (maple syrup disease - MSD).

Болезнь кленового сиропа (MSD) возникает в результате дефекта комплекса кетоацидо-дегидрогеназы с разветвленной альфа цепью (branched-chain-a-ketoacid-dehydrogenase - BCAD), ведущей к аккумуляции аминокислот с разветвленной цепью (branched-chain amino acids - BCAA), лейцина, изолейцина и валина и соответствующих им кето-аминокислот (Рис.5).

Ферментный комплекс состоит из четырех белковых компонентов; дефект любого из них способен приводить к MSD. Четыре гена для белковых субъединиц комплекса (E1a, E1b, E2,E3) клонированы и ряд мутаций идентифицированы в этих локусах. Однако, генотипы не совсем тесно коррелируют с клиническими фенотипами (19).

Существуют 5 основных клинических фенотипов MSD. Классическая MSD, впервые описанная Менкесом и соавторами (Menkes et all.,1954)(115), наиболее тяжелая форма с остаточной активностью BCAD около 0-2% от нормы (19).

У пораженных детей в первую неделю жизни отмечают отказ от пищи, рвоту, летаргию, тяжелый кетоацидоз, часто быстро сменяющийся комой и смертью.

Типичный запах, напоминающий кленовый сироп, исходит ранее всего от ушной серы, и затем от мочи, но не может служить доказательством до появления первых клинических симптомов (77). Средняя частота классической формы MSD 1:185000, но может достигать 1:176 у меннонитов (19).

Неонатальный скрининг MSD проводится путем определения уровня лейцина в тестах Гатри. Бактериальный метод Гатри для определения лейцина - наиболее часто употребляемый скрининг-тест, хотя тандемная масс-спектрометрия начинает замещать его и другие метаболические скрининг-тесты (см.ниже: Современные достижения/Тандемная масс-спектрометрия). Скрининг MSD в настоящее время включен в программы в 21 штатах США, большинстве стран Европы и Японии (175).

Терапия основана на диете, бедной аминокислотами с разветвленной цепью. Проблемой является избежать дефицита изолейцина и валина в процессе терапии, что достигаетмя добавлением этих аминокислот в пищу, особенно в детстве. В периоды метаболического кризиса, связанного с глубоким кетоацидозом и комой, может потребоваться интенсивная терапия с перитонеальным диализом или гемодиализом. Если не начать лечение в раннем детстве, наступление неврологических нарушений или смерти неизбежно (125). С началом скрининга исходы MSD значительно улучшились. При ранней диагностике и лечении до 10 дня жизни исходы могут быть нормальными (119,125,127). Вместе с тем, несмотря на оптимальную терапию, в процессе тяжелых эпизодов кетоацидоза могут наступить смертельный церебральный отек или тяжелые неврологические нарушения (125,150).

MSD варианты.
Легкие MSD варианты могут быть пропущены при скрининге новорожденных в результате нормального уровня лейцина (77). Эти пациенты обычно имеют более высокий уровень остаточной активности BCAD, от 3 до 40% от нормы, и обычно демонстрируют клинические изменения после неонатального периода, часто на 2 году жизни (19). Промежуточные варианты приводят к отставанию в развитии и атаксии без кетоацидоза и значительно меньшие уровни кето-аминокислот с разветвленной цепью (BCAAs), чем при классической форме. При интермитирующем варианте пациенты развитваются нормально и имеют нормальный уровень BCAAs,но в случае стресса имеется риск метаболической декомпенсации с заметным повышением уровня BCAAs и тяжелым кетоацидозом (19). Тиамин-зависимый вариант является мягкой формой с биохимическим фенотипом между промежуточным и интермиттирующим вариантами. Основным клиническим проявлением является возвратная атаксия (139,157), хотя может наступить и острый криз в виде кетоацидоза (HL Levy,неопубликованные данные).

Фармакологические дозы тиамина единственно могут быть эффективными в лечении этих пациентов. Очень редкий E3-дефицитный вариант MSD ассоциируется с недостаточностью пируват дегидрогеназы, альфа-кетоглутарат -дегидрогеназы и BCAAD (18). Клинический фенотип сходен с промежуточным вариантом MSD, но может сопровождаться тяжелым лактат-ацидозом. Эффективное лечение этого варианта болезни не разработано.

Серповидноклеточная анемия (Sickle Cell Anemia).
Серповидноклеточная анемия является гемоглобинопатией первично поражающей афро-американцев. В этой этнической группе частота болезни необычно высока - 1:400 (192). Причиной болезни является мутация, проявляющаяся как замена валина на глютаминовую кислоту в бета-цепи гемоглобина. Серповидноклеточный или S гемоглобин, продуцируемый указанной причиной, приводит к изменению формы эритроцитов, что проявляется в тенденции блокировать капилляры, в результате чего возникают инфаркты в костях, селезенке и других органах (188). Таким образом дети с серповидноклеточной анемией страдают от повторных вазо-окклюзивных кризов и подвержены бактериальным инфекциям, в частности, вызванным
Streptococcus pneumoniae (43). Вдобавок, повышенная хрупкость красных кровяных клеток ведет к гемолитиеской анемии, требующей частых переливаний крови. Смертность при серповидноклеточной анемии высокая, часто в результате бактриальных инфекций и острой секвестрации селезенки с наибольшим риском от 6 до 12 мес жизни (44,84,179). Неонатальный скрининг серповидноклеточной анемии включен в программы скрининга большинства штатов, но все еще существенно ограничен в США. В качестве скрининг-методов широко используют 2 этапный электрофорез (целлюлозоацетатный электрофорез , затем цитратагаровый электрофорез)(42) или тонкослойное изоэлектрическое фокусирование (79). Скрининг выявляет не только серповидноклеточную анемию, но доброкачественные состояния такие как серповидность клеток как признак и различные другие гемоглобинопатии (77).

Пресимптоматическая идентификация серповидноклеточной анемии методами неонатального скрининга проводится в противовес профилактической терапии антибиотиками для предупреждения потенциально фатальной бактериальной инфекции. В дополнение к антибиотикам выявленным детям проводят иммунизацию против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

Пресимптоматическое вмешательство заметно уменьшает смертность среди выявленных больных (43,45,179). Существую доказательства, что также уменьшается заболеваемость, в частности секвестрация селезенки и инфекции (43). Необходимость в широком узаконенном скрининге серповидноклеточной анемии находится под вопросом, в частности в штатх с относительно небольшими популяциями афро-американцев. Однако точная этническая идентификация новорожденных в группе риска весьма проблематична. Соответственно, неонатальный скрининг в США в настоящее время рекомендуется всем новорожденным в соответствии с их этническим происхождением (21).

Врожденная гиперплазия надпочечников (Congenital Adrenal Hyperplasia - CAH)
Врожденная гиперплазия надочечников (congenital adrenal hyperplasia - CAH) - аутосомно-рецессивное эндокринное заболевание с частотой 1: 15000 (131). Низкий уровень кортизола приводит к уменьшению обратной ингибиции АКТГ, секретируемого гипофизом, вызывает повышенное высвобождение АКТГ и как следствие, высокую стимуляцию коры надпочечников. Основным следствием этой гиперстимуляции является гиперпродукция андрогенов (рис.6), что приводит к вирилизации (131). Более 90% всех случаев CAH вызваны недостаточностью 21-гидроксилазы. При этой форме клинические проявления более тяжелые, известные как соль теряющая форма CAH, продукция альдостерона снижена, и могут иметь место жизнеугрожающие кризы с гипонатриемической гиперкалиемической дегидратацией в период новорожденности, чаще на 3 неделе жизни (131). Новорожденные девочки имеют амбивалетные наружные половые органы и могут неправильно идентифицироваться как мальчики. В случае вирилизирующей формы CAH адекватная продукция альдостерона сохранена и потери соли не происходит. Эти дети часто не диагностируются до определенного возраста, пока не начинается избыточная секреция андрогенов, что приводит к преждевременному пубертату (133).

При поздних формах гирсутизм, акне или аменоррея могут проявиться в юношеском возрасте (131). Ген стероидной 21-гидроксилазы, CYP21, клонирован и картирован на коротком плече хромосомы 6 в HLA комплексе (33,88). Идентифицированны различные мутации CYP21, демонстрирующие тесную корреляцию с тяжестью болезни (171). Целью неонатального скрининга CAH является избежать потери соли во время кризов с помощью пресимптоматической терапии и корректно идентифицировать пол у девочек. Заболевание диагностируется по высокому уровню 17-гидроксипрогестерона (17-OHP), определяемому с помощью иммуноферментного анализа тестов Гатри. К несчастью, ложноположительные пробы выявляются слишком часто (131). Повышение 17-гидроксипрогестерона очень часто отмечается у низковесных и недоношенных детей (133), в условиях перинатального стресса и преждевременного отбора проб (77). Идентификация CYP21 мутаций в тестах Гатри в настоящее время внедряется в качестве 2 этапа скрининга (см.ниже: Recent Advances/Molecular (DNA) screening). Это может значительно улучшить специфичность CAH скрининга, в то же время уменьшив число ложноположительных проб и необходимость запрашивать большое число повторных скрининг-тестов (38). Лечение детей осуществляется фармакологическими дозами гидроксикортизона. Быстрая регистрация аномальных результатов скрининга позволяет избежать кризов потери соли и быстро установить точный пол ребенка. Отсрочка различных этапов скрининга или некорректная интерпретация положительных проб не позволяет избежать адреналовых кризов несмотря на проведенный скрининг.

Кистозный фиброз (cystic fibrosis -CF) (муковисцидоз - МВ).
Кистозный фиброз (CF) - наиболее частое серьезное аутосомно-рецессивное заболевание среди белых с частотой от 1:2000 до 1:3000 (19). Дефект клеточного белка-регулятора, отвечающего за трансмембранную передачу ионов CL- (CFTR), приводит к снижению проникновения CL- через апикальные мембраны эпителиальных клеток легких, поджелудочной железы, кишечника и потовых желез. Вторично нарушается транспорт Na+ и гидратация слизистых оболочек. Утолщение слизистой оболочки ведет к прогрессирующей патологии легких и дисфункции поджелудочной железы, также как и других органов и систем. Повышение уровня Na+ и CL- в потовой жидкости является важным диагностическим признаком кистофиброза. Ген CFTR клонирован и в нем идентифицировано более чем 800 мутаций (74,147,148,151). Наиболее частой из них является дельтаF508, которая присуствует почти у 70% пациентов с CF и ассоциируется с наиболее тяжелыми проявлениями болезни, особенно у гомозиготных по данной мутации пациентов (75,118). Клиническая картина вариабельна, лишь частично отражая различия генотипов в локусе CFTR (81).

Ограниченный неонатальный скрининг CF проводился в течение нескольких лет (194). Рациональным является пресимптоматическая детекция, уменьшающая заболеваемость и смертность от CF (195). Диагностическим показателем является повышение иммунореактивного трипсиногена (immunoreactive trypsinogen - IRT) в тестах Гатри (23). Однако, как и при CAH (врожденная адреналовая гиперплазия), число ложнопозитивных проб может быть высоким как результат частого повышения уровня IRT у здоровых новорожденных. С целью снизить число ложноположительных проб во многих программмах в качестве 2 этапа включен ДНК анализ одной или более частых мутаций CF в образцах с повышенным IRT (см. ниже Recent Advances/Molecular (DNA) Screening). Такой 2 этапный IRT/DNA скрининг, обладающий высокой специфичностью, может выявлять до 95% больных CF в популяции (194).

Генетическое консультирование с последующей пренатальной диагностикой супружеских пар с одним пораженным ребенком, который был выявлен неонатальным скринингом, значимо снижает частоту CF в тех регионах, где скринируется CF (46). Более того, дети с CF, выявленные неонтальным скринингом, показывают более низкий процент ранней пульмонарной колонизации Pseudomonas aerugenosa, менее заметные нарушения функции легких, значительно лучший рост детей, чем идентифицированные клинически (26,37). К несчастью, лечение CF все еще носит симптоматический характер и не предупреждает отдаленные последствия. Именно в связи с этим неонатальный скрининг находится под вопросом (61). Однако генная терапия в настоящее время достигла стадии I клинических испытаний у взрослых (69).

При условии успешности этих испытаний вероятность неонатального скрининга CF станет более высокой, хотя в результате скрининга должна быть гарантия эффективной терапии до наступления необратимых легочных изменений.

Таблица 3. Частота ложноположительных результатов при скрининге


Нарушение

Показатель

Доля в %

Врожденная гиперплазия надпочечников

17-оксипрогестерон

0.2 - 0.5

Врожденный гипотиреоз

Тироксин/ТТГ

0.04 - 0.5

Галактоземия

Галактоза
GALT *

0.05
0.7

Фенилкетонурия

Фенилаланин

0.03 - 0.1

Болезнь кленового сиропа

Лейцин

0.05

Гомоцистинурия

Метионин

0.01 - 0.06

Гемоглобинопатии

Гемоглобин

0.03

Недостаточность биотинидазы

Биотинидаза

0.05

Кистофиброз (муковисцидоз)

IRT **
IRT/DNA

0.2-1.0
0.09

* GALT - галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза
** IRT - иммунореактивный трипсиноген

 

Literature cited

  • 1. Andrews LB. 1985. State Laws and Regulations Governing Newbom Screening. Chicago: Am. Bar Found. 167 pp.
  • 2. Barden HS, Kessel R. 1984. The costs and benefits of screening for congenital hypothyroidism in Wisconsin. Soc. Biol. 31:185-200
  • 3. Bartlett К, Baton SJ, Pourfarzam M. 1997. New developments in neonatal screening. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 77:F151-54
  • 4. Biebermann H, Liesenkotter KP, Emeis M, Oblanden M, Gruters A. 1999. Severe congenital hypothyroidism due to a homozy-gous mutation of the BTSH gene. Pediatr. Res. 46:170-73
  • 5. Biebermann H, Schoneberg T, Krude H, Schultz G, Gudermann T, Gruters A. 1997. Mutations of the human thyrotropin receptor gene causing thyroid hypoplasia and persistent congenital hypothyroidism. J. Clin. En-docrinol. Metab. 82:3471-80
  • 6. Bikker H, Waelkens JJ, Bravenboer B, de Vijider JJ. 1996. Congenital hypothy-roidism caused by a premature termination signal in exon 10 of the human thyroid per-oxidase gene. J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:2076-79
  • 7. Burgard P, Rey F, Rupp A, Abadie V, Rey J. 1997. Neuropsychologic functions of early treated patients with phenylke-tonuria, on and off diet: results of a cross-national and cross-sectional study. Pediatr.Res. 41:368-74
  • 8. Calaciura F, Mendoria G, Distefano M, Castorina S, Fazio T, et al. 1995. Childhood IQ measurements in infants with transient congenital hypothyroidism. Clin. Endocrinol. 43:473-77
  • 9. Cerone R, Schiaffino MC, Caruso U, Mar-itano L, Dirocco M, Romano C. 1993. Is the neonatal screening for hyperphenylala-ninemias (HPA) always reliable for early diagnosis ofbiopterin defects? In Meet. Int. Soc. Neonatal Screen., 2nd, Lille
  • 10. Chace DH, Hillman SL, Millington DS, Kahler SG, Adam BW, Levy HL. 1996. Rapid diagnosis of homocystinuria and other hypermethioninemias from new-boms' blood spots by tandem mass spec-trometry. Clin. Chem. 42:349-55
  • 11. Chace DH, Hillman SL, Millington DS, Kahler SG, Roe CR, Naylor EW. 1995. Rapid diagnosis of maple syrup urine disease in blood spots from newboms by tandem mass spectrometry. Clin. Chem. 41:62-68
  • 12. Chace DH, Hillman SL, Van Hove JL, Naylor EW. 1997. Rapid diagnosis of MCAD deficiency: quantitative analysis of oc-tanoylcamitine and other acylcamitines in newbom blood spots by tandem mass spectrometry. Clin. Chem. 43:2106-13
  • 13. Chace DH, Millington DS, Terada N, Kahler SG, Roe CR, Hofman LF. 1993. Rapid diagnosis of phenylketonuria by quantitative analysis for phenylalanine and tyrosine in neonatal blood spots by tandem mass spectrometry. Clin. Chem. 39:66-71
  • 14. Chace DH, Naylor EW. 1999. Expansion of newbom screening programs using tandem mass spectrometry. M.R.D.D. Res. Rev. 5:150-54
  • 15. Chace DH, Sherwin JE, Hillman SL, Lorey F, Cunningham GC. 1998. Use of phenylalanine-to-tyrosine ratio determined by tandem mass spectrometry to improve newbom screening for phenylketonuria of early discharge specimens collected in the first 24 hours. Clin. Chem. 44:2405-9
  • 16. Childs В, Sinopoulos АР. 1975. Genetic Screening. Programs, Principles and Research. Washington: National Academy of Sciences. 388 pp.
  • 17. Chmiel JF, Drumm ML, Konstan MW, Fer-kol TW, Kercsmar CM. 1999. Pitfall in the use of genotype analysis as the sole diagnostic criterion for cystic fibrosis. Pediatrics 103:823-26
  • 18. Chuang DT. 1998. Maple syrup urine disease: it has come a long way. J. Pediatr. 132:S 17-23
  • 19. Chuang DT, Shih VE. 1995. Disorders of branched chain amino acid and keto acid metabolism. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. С Scriver, A Beaudet, W Sly, D Valle, 1:1239-1328. New York: McGraw-Hill. 3177 pp
  • 20. Cole H, Reynolds TR, Lockyer JM, Buck GA, Denson T, et al. 1994. Human serum biotinidase. cDNA cloning, sequence, and characterization. J. Biol. Chem. 269:6566-70
  • 21. Consensus Conference. 1987. Newbom screening for sickle cell disease and other hemoglobinopathies. JAMA 258:1205-9
  • 22. Conne В, Zufferey R, Belin D. 1995. The A985G mutation in the medium-chain acyl-CoA dehydrogenase gene: high prevalence in the Swiss population resident in Geneva. J. Inherit. Metab. Dis. 18:577-83
  • 23. Crossley JR, Elliott RB, Smith PA. 1979. Dried-blood spot screening for cystic fibrosis in the newbom. Lancet i:472-74
  • 24. Cmysberg JR, Boers GH, Trijbels JM, Deutman AF. 1996. Delay in diagnosis of homocystinuria: retrospective study of consecutive patients. BMJ 313:1037-40
  • 25. Cunningham GC, Lorey F, Amopp J, Pat-terson M, Currier R. 1995. Early discharge trends and their effect on PKU screening. In Early Hospital Discharge: Impact on New-born Screening, ed. KA Pass, HL Levy, pp. 31-56. Atlanta: Council of Regional Networks for Genetic Services
  • 26. Dankert-RoelseJE,teMeermanGJ. 1995. Long term prognosis of patients with cystic fibrosis in relation to early detection by neonatal screening and treatment in a cystic fibrosis centre. Thorax 50:712-18
  • 27. Delange F. 1994. The disorders induced by iodine deficiency. Thyroid 4:107-28
  • 28. Delange F. 1997. Neonatal screening for congenital hypothyroidism: results and perspectives. Norm. Res. 48:51-61
  • 29. Dobrowolski SF, Wittwer CT, Gundry C, Naylor EW. 1999. Detection of the CFTR Delta F 508 mutation using rapid cycle PCR and analysis of FRET probes. In Proc. Int. Conf. Neonatal Screen. Cyst. Fibr., pp. 115-21. Caen, Prance: Press. Univ. Caen
  • 30. Doherty LB, Rohr PJ, Levy HL. 1991. Detection of phenylketonuria in the very early newbom blood specimen. Pediatrics 87:240-44
  • 31. Dougherty FE, Levy HL. 1999. Present newbom screening for phenylketonuria. M.R.D.D. Res. Rev. 5:144-^9
  • 32. Dunkel G, Scriver CR, Clow CL, Melancon S, Lemieux B, et al. 1989. Prospective ascertainment of complete and partial serum biotinidase deficiency in the newbom. J. Inherit. Metab. Dis. 12:131-38
  • 33. Dupont B, Oberfield SE, Smithwick EM, Lee TD, Levine LS. 1977. Close genetic linkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency). Lancet ii: 1309-12
  • 34. Dussault JH, Coulombe P, Laberge C, Letarte J, Guyda H, Khoury K. 1975. Preliminary report on a mass screening program for neonatal hypothyroidism. /. Pe-diatr. 86:670-74
  • 35. Elsas LJ, Dembure PP, Langley S, Paulk EM, Hjelm LN, Fridovich-Keil J. 1994. A common mutation associated with the Duarte galactosemia allele. Am. J. Hum. Genet. 54:1030-36
  • 36. Elsas LJ, Lai K. 1998. The molecular biology of galactosemia. Genet. Med. 1:40-48
  • 37. Farrell PM, Kosorok MR, Laxova A, Shen G, Koscik RE, et al. 1997. Nutritional benefits of neonatal screening for cystic fibrosis. Wisconsin Cystic Fibrosis Neonatal Screening Study Group. N. Engl. J. Med. 337:963-69
  • 38. Fitness J, Dixit N, Webster D, Torre-sani T, Pergolizzi R, et al. 1999. Geno-typing of CYP21, linked chromosome 6p markers, and a sex-specific gene in neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 84:960-66
  • 39. Fletcher JM, Poplawski NK, Harrison JR, Gerace R, Ranieri E. 1999. Multiple acyi CoA-dehydrogenase deficiency: diagnosis by acyi camitine analysis of a 12 year old Guthrie card. In Meet. Int. Soc. Neonatal Screen., 4th, Stockholm
  • 40. Gale KB, Ford AM, Repp R, Borkhardt A, Keller C, et al. 1997. Backtracking leukemia to birth: identification of clono-typic gene fusion sequences in neonatal blood spots. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:13950-54
  • 41. Gallagher PM, Ward P, Tan S, Naughten E, Kraus JP, et al. 1995. High frequency (71%) of cystathionine beta-synthase mutation G307S in Irish homocystinuria patients. Hum. Mutat. 6:177-80
  • 42. Garrick MD, Dembure P, Guthrie R. 1973. Sickle-cell anemia and other hemoglobinopathies. Procedures and strategy for screening employing spots of blood on filter paper as specimens. N. Engl. J. Med. 288:1265-68
  • 43. Gaston MH, Verter JI, Wood G, Pegelow C, Kelleher J, et al. 1986. Prophylaxis with oral penicillin in children with sickle cell anemia. A randomized trial. N. Engl. J. Med. 314:1593-99
  • 44. Gill FM, Brown A, Gallagher D, Diamond S, Goins E, et al. 1989. Newbom experience in the Cooperative Study of Sickle Cell Disease. Pediatrics 83:827-29
  • 45. Githen JH, Lane PA, McCurdy RS, Houston ML, McKinna JD, Cole DM. 1990. Newbom screening for hemoglobinopathies in Colorado. The first 10 years. Am. J. Dis. Child. 144: 466-70
  • 46. Green MR, Weaver LT, Heeley AP, Nichol-son K, Kuzemko JA, et al. 1993. Cystic fibrosis identified by neonatal screening:incidence, genotype, and early natural history. Arch. Dis. Child. 68:464-67
  • 47. Gregg RG, Simantel A, Parrel PM, Koscik R, Kosorok MR, et al. 1997. Newbom screening for cystic fibrosis in Wisconsin:comparison of biochemical and molecular methods. Pediatrics 99:819-24
  • 48. Grenier A, Laberge C. 1996. Neonatal screening for tyrosinemia type I and early sampling. In Meet. Int. Soc. Neonatal Screen., 3rd, ed. HL Levy, RJ Hermos, GF Grady, pp. 141^2 Boston: ISNS
  • 49. Gruters A. 1992. Congenital hypothy-roidism. Pediatr. Ann. 21:15,18-21,24-28
  • 50. Guerina NG, Hsu HW, Meissner HC, Maguire JH, Lynfield R, et al. 1994. Neonatal serologic screening and early treatment for congenital Toxoplasma gondii infection. The New England Regional Toxoplasma Working Group. N. Engl. J. Med. 330:1858-63
  • 51. Guldberg P, Rey F, Zschocke J, Romano V, Francois B, et al. 1998. A European mul-ticenter study of phenylalanine hydroxy-lase deficiency: classification of 105 mutations and a general system for genotype-based prediction of metabolic phenotype. Am. J. Hum. Genet. 63:71-79. Erratum. 1998. Am. J. Hum. Genet. 63(4): 1252-53.
  • 52. Guthrie R. 1961. Blood screening for phenylketonuria. JAMA 178:863
  • 53. Guthrie R. 1961. Screening for inborn errors of metabolism in the newbom infant- a multiple test program. In Human Genetics, ed. D Bergsma, Vol. 4. No. 6 of Birth Defects original article series: 92-98. New York: National Foundation-March of Dimes
  • 54. Guthrie R. 1992. The origin of newbom screening. Screening 1:5-15
  • 55. Guthrie R, Susi A. 1963. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newbom infants. Pediatrics 32:338-43
  • 56. Heard GS, SecorMcVoy JR, WolfB. 1984. A screening method for biotinidase deficiency in newboms. Clin. Chem. 30:125-27
  • 57. Heptinstall LE, Till J, Wraith JE, Besley GT. 1995. Common MCAD mutation in a healthy parent of two affected siblings. J. Inherit. Metab. Dis. 18:638-39
  • 58. Hoff R, Weiblin B, Schwerzler M, Deutch G, Shea B. 1998. Testing for antibody to HIV in newbom blood samples collected on paper. Infect. Control Hasp. Epidemiol. 9:360
  • 59. Holton JB, Leonard JV. 1994. Clouds still gathering over galactosaemia. Lancet 344:1242-43
  • 60. Holtzman C, Slazyk WE, Cordero JF, Han-non WH. 1986. Descriptive epidemiology of missed cases of phenylketonuria and congenital hypothyroidism. Pediatrics 78:553-58
  • 61. Holtzman NA. 1991. What drives neonatal screening programs? N. Engl. J. Med. 325: 802
  • 62. Holtzman NA, Kronmal RA, van Doom-inck W, Azen C, Koch R. 1986. Effect of age at loss of dietary control on intellectual performance and behavior of children with phenylketonuria. N. Engl. J. Med. 314:593-98
  • 63. Holtzman NA, Mellits ED, Kallman CH. 1974. Neonatal screening for phenyike-tonuria. II. Age dependence of initial phenylalanine in infants with PKU. Pediatrics 53:353-57
  • 64. Hostetter MK, Levy HL, Winter HS, Knight GJ, Haddow JE. 1983. Evidence for liver disease preceding amino acid abnormalities in hereditary tyrosinemia. N. Engl. J.Med. 308:1265-67
  • 65. Hwang SJ, Beaty TH, Panny SR, Street NA, Joseph JM, et al. 1995. Association study of transforming growth factor alpha (TGF alpha) TaqI polymorphism and oral clefts: indication of gene-environment interaction in a population-based sample of infants with birth defects. Am. J. Epi-demiol. 141:629-36
  • 66. lafolla AK, Thompson RJ Jr, Roe CR. 1994. Medium-chain acyl-coenzyme A de-hydrogenase deficiency: clinical course in 120 affected children. J. Pediatr. 124:409-15
  • 67. Irons M. 1993. Screening for metabolic disorders. How are we doing? Pediatr. Clin. North Am. 40:1073-85
  • 68. Jacobs HK, Greenberg CR, Wrogemann K, Seshia SS, Booth F, Cameron AI. 1994. False-negative cases in neonatal screening for Duchenne muscular dystrophy, ed. J-P Parriaux, J-L Dhondt, pp. 273-76. Amsterdam/London/New York/Tokyo: Elsevier Science B.V. 399 pp.
  • 69. Jaffe A, Bush A, Geddes DM, Alton EW. 1999. Prospects for gene therapy in cystic fibrosis. Arch. Dis. Child. 80:286-89
  • 70. Jakobs C, van den Heuvel CM, Stellaard F, Largilliere C, Skovby F, Christensen E.1993. Diagnosis of Zeilweger syndrome by analysis of very long-chain fatty acids in stored blood spots collected at neonatal screening. /. Inherit. Metab. Dis. 16:63-66
  • 71. Jew K, Kan K, Koch R, Cunningham GC.1994. Validity of screening early collected newbom specimens for phenylketonuria using a fluorometric method. Screening 3:1-9
  • 72. Kaufman FR, Xu YK, Ng WG, Silva PD, Lobo RA, Donnell GN. 1989. Gonadal function and ovarian galactose metabolism in classic galactosemia. Acta Endocrinol. 120:129-33
  • 73. Kayaalp E, Treacy E, Waters PJ, Byck S, Nowacki P, Scriver CR. 1997. Human phenylalanine hydroxylase mutations and hyperphenylalaninemia phenotypes: a metanalysis of genotype-phenotype correlations. Am. J. Hum. Genet. 61:1309-17
  • 74. Karem B, Rommens JM, Buchanan JA, Markiewicz D, Cox TK, et al. 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245:1073-80
  • 75. Karem E, Corey M, Kerem BS, Rommens J, Markiewicz D, et al. 1990. The relation between genotype and phenotype in cystic fibrosis-analysis of the most common mutation (delta F508). N. Engl. J. Med. 323:1517-22
  • 76. Kerr MM, Logan RW, Cant JS, Hutchi-son JH. 1971. Galactokinase deficiency in a newbom infant. Arch. Dis. Child. 46:864-66
  • 77. Kirn SZ, Levy HL. 1998. Newbom screening. In Avery's Diseases of the Newbom, pp. 305-14. Philadelphia: Saunders. 1428 pp.
  • 78. Klein AH, Meltzer S, Kenny FM. 1972. Improved prognosis in congenital hypothy-roidism treated before age three months. J. Pediatr. 81:912-15
  • 79. Kleman KM, Vichinsky E, Lubin BH. 1989. Experience with newbom screening using isoelectric focusing. Pediatrics 83:852-54
  • 80. Knox W. 1960. An evaluation of the treatment of phenylketonuria with diets low in phenylalanine. Pediatrics 26:1-11
  • 81. Kraemer R, Birrer P, Liechti-Gallati S. 1998. Genotype-phenotype association in infants with cystic fibrosis at the time of diagnosis. Pediatr. Res. 44:920-26
  • 82. Kraus JP, Le K, Swaroop M, Ohura T, Tahara T, et al. 1993. Human cys-tathionine beta-synthase cDNA: sequence, alternative splicing and expression in cultured cells. Hum. Mol. Genet. 2:1633-38
  • 83. Laberge C, 1969. Hereditary tyrosinemia in a French Canadian isolate. Am. J. Hum. Genet. 21:36-45
  • 84. Lane PA. 1996. Sickle cell disease. Pediatr. Clin. North Am. 43:639-64
  • 85. Larsson BA, Tannfeldt G, Langercrantz H, Olsson GL. 1998. Venipuncture is more effective and less painful than heel lancing for blood tests in neonates. Pediatrics 101:882-86
  • 86. Lawler MG, Frederick DL, Rodriguez-Anza S, Wolf B, Levy HL. 1992. Newbom screening for biotinidase deficiency: pilot study and follow-up of identified cases. Screening 1:37^17
  • 87. Leslie ND, Immerman EB, Flach JE, Flo-rez M, Fridovich-Keil JL, Elsas LJ. 1992. The human galactose-1-phosphate uridyl-transferase gene. Genomics 14:474-80
  • 88. Levine LS, Zachmman M, New MI, Prader A, Pollack MS, et al. 1978. Genetic mapping of the 21-hydroxylase-deficiency gene within the HLA linkage group. N. Engl. J. Med. 299:911-15
  • 89. Levy HL. 1973. Genetic screening. In Advances in Human Genetics, ed. H Harris, K Hirschhom, pp. 1-104. Vol. 4. New York/London: Plenum. 410 pp.
  • 90. Levy HL. 1980. Screening for galac-tosaemia. In Inherited Disorders of Carbohydrate Metabolism, ed. D Bur-man, JB Holton, CA Pennock, pp. 133-39. Lancaster: MTP Press Limited. 433 pp
  • 91. Levy HL. 1995. Is early discharge a problem for newbom screening? In Early Hospital Discharge: Impact on Newborn Screening, ed. K Pass, HL Levy, pp. 23-30. Atlanta: CORN
  • 92. Levy HL. 1998. Newbom screening by tandem mass spectrometry: a new era. Clin. Chem. 44:2401-2
  • 93. Levy HL, Hammersen G. 1978. Newbom screening for galactosemia and other galactose metabolic defects. J. Pediatr. 92:871-77
  • 94. Levy HL, Sepe SJ, Shih VE, Vawter GF, Klein JO. 1977. Sepsis due to Es-cherichia coli in neonates with galactosemia. N. Engl. J. Med. 297:823-25
  • 95. Levy HL, Sepe SJ, Walton DS, Shih VE, Hammersen G, et al. 1978. Galactose-1-phosphate uridyl transferase deficiency due to Duarte/galactosemia combined variation: clinical and biochemical studies. J. Pediatr. 92:390-93
  • 96. Levy HL, Shih VE, Madigan PM. 1974. Routine newbom screening for histidinemia. Clinical and biochemical results. N. Engl. J. Med. 291:1214-19
  • 97. Levy HL, Shih VE, Madigan PM, Karolkewicz V, Can- JR, et al. 1969. Hypermethioninemia with other hyper-aminoacidemias. Studies in infants on high-protein diets. Am. J. Dis. Child. 117:96-103
  • 98. Levy HL, Simmons JR, MacCready RA. 1985. Stability of amino acids and galactose in the newbom screening filter paper blood specimen. J. Pediatr. 107:757-60
  • 99. Listemick R, Frisone L, Silverman BL. 1992. Delayed diagnosis of infants with abnormal neonatal screens. JAMA 267:1095-99
  • 100. Lorey FW, Cunningham GC. 1994. Effect of specimen collection method on newbom screening forPKU. Screening 3:57-65
  • 101. Lyonnet S, Caillaud C, Rey F, Berthelon M, Frezal J, et al. 1989. Molecular genetics of phenylketonuria in Mediterranean countries: a mutation associated with partial phen'ylalanine hydroxylase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 44:511-17
  • 102. MacCready R. 1963. Phenylketonuria screening programs. N. Engl. J. Med. 269:52
  • 103. MacCready RA. 1974. Admissions of phenylketonuric patients to residential institutions before and after screening programs of the newbom infant. J. Pediatr. 85:383-85
  • 104. MangaN, Jenkins T, Jackson H, Whittaker DA, Lane AB. 1999,. The molecular basis of transferase galactosaemia in South African negroids. J. Inherit. Metab. Dis. 22:37^12
  • 105. Marshall A, HodgsonJ. 1998. DNA chips: an array of possibilities. Nat. Biotechnol. 16:27-31
  • 106. Matem D, Strauss AW, Hillman SL, Mayatepek E, Millington DS, Trefz FK. 1999. Diagnosis of mitochondrial trifunctional protein deficiency in a blood spot from the newbom screening card by tandem mass spectrometry and DNA analysis. Pediatr. Res. 46:45-49
  • 107. Matsubara Y, Narisawa K, Tada K, Ikeda H, Yao YQ, et al. 1991. Prevalence of K329E mutation in medium-chain acyl-CoA dehydrogenase gene determined from Guthrie cards. Lancet 338:552-53
  • 108. Matsumoto M, Takei H, Hatano Y. 1996. Criteria for positive screening result on mass screening for congenital adrenal hyperplasia. In Meet. Int. Soc. Neonat. Screen., 3rd, ed. HL Levy, RJ Hermos, GF Grady, pp. 209-10. Boston: ISNS
  • 109. McCabe ER, Huang SZ, Seltzer WK, Law ML; 1987. DNA microextraction from dried blood spots on filter paper blotters:potential applications to newbom screening. Hum. Genet. 75:213-16
  • 110. McCabe ER, McCabe L, Mosher GA, Alien RJ, Berman JL. 1983. Newbom screening for phenylketonuria: predictive validity as a function of age. Pediatrics 72:390-98
  • 111. McEwen JE, Reilly PR. 1994. Stored Guthrie cards as DNA "banks." Am. J. Hum. Genet. 55:196-200
  • 112. McLaffertyFW. 1981. Tandem mass spectrometry. Science 214:280-87
  • 113. McVoy JR, Levy HL, Lawler M, Schmidt MA, Ebers DD, et al. 1990. Partial biotinidase deficiency: clinical and biochemical features. J. Pediatr. 116:78-83
  • 114. Medical Research Council Steering Committee for the MRC/DHSS Phenylketonuria Register. 1981. Routine neonatal screening for phenylketonuria in the United Kingdom 1964-78. Br. Med. J. 282:1680-84
  • 115. Menkes J, Hurst P, Craig J. 1954. A new syndrome. Progressive familial infantile cerebral dysfunction associated with an unusual urinary substance. Pediatrics 462-66
  • 116. MeryashDL, Levy HL, Guthrie R,Wamer R, Bloom S, Carr JR. 1981. Prospective study of early neonatal screening for phenylketonuria. N. Engl. J. Med. 304:294-96
  • 117. Millington DS, Kodo N, Norwood DL, Roe CR. 1990. Tandem mass spectrometry: a new method for acylcamitine profiling with potential for neonatal screening for inborn errors of metabolism. J. Inherit. Metab. Dis. 13:321-24
  • 118. Mohon RT, Wagener JS, Abman SH, Seltzer WK, Accurso FJ. 1993. Relationship of genotype to early pulmonary function in infants with cystic fibrosis identified through neonatal screening. J. Pediatr. 122:550-55
  • 119. Morton DH, Robinson D, Strauss KA, Puffenberger EG, Kelley RI. 1999. Diagnosis and treatment of maple symp disease. A study of 36 patients. Pediatrics. In press
  • 120. Mudd SH, Levy HL, Skovby F. 1995. Disorders of transsulfuration. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. CR Scriver, A Beaudet, W Sly, D Valle, 1:1279-1313. New York: McGraw-Hill. 1652 pp.
  • 121. Mudd SH, Levy HL, Tangerman A, Boujet C, Buist N, et al. 1995. Isolated persistent hypermethioninemia. Am. J. Hum. Genet. 57:882-92
  • 122. Mudd SH, Skovby F, Levy HL, Pettigrew KD, Wilcken B, et al. 1985. The natural history of homocystinuria due to cys-tathionine beta-synthase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 37:1-31
  • 123. Munke M, Kraus JP, Ohura T, Francke U. 1988. The gene for cystathionine beta-synthase (CBS) maps to the subtelomeric region on human chromosome 21q and to proximal mouse chromosome 17. Am. J. Hum. Genet. 42:550-59
  • 124. Naruse H. 1980. System of neonatal screening for inborn errors of metabolism in Japan. In Neonatal Screening for Inborn Errors of Metabolism, ed. H Bickel, R Guthrie, G Hammersen, pp. 299-305. Berlin/Heidelberg/New York: Springer-Verlag. 345 pp.
  • 125. Naughten ER, Jenkins J, Francis DE, Leonard JV. 1982. Outcome of maple syrup urine disease. Arch. Dis. Child. 57:918-21
  • 126. Naughten ER, Proctor SP, Levy HL, Coulombe JT, Ampola MG. 1984. Congenital expression of prolidase defect in prolidase deficiency. Pediatr. Res. 18:259-61
  • 127. Naylor EW, Guthrie R. 1978. Newbom screening for maple syrup urine disease (branched-chain ketoaciduria). Pediatrics 61:262-66
  • 128. New England Congenital Hypothy-roidism Collaborative. 1982. Pitfalls in screening for neonatal hypothyroidism. Pediatrics 70:16-20
  • 129. Ng WG, Xu Y-K, Cowan TM, Blitzer MG, Alien RJ, et al. 1993. Erythrocyte uri-dine diphosphate galactose-4-epimerase deficiency identified by newbom screening for galactosemia in the United States. Screening 2:179-86
  • 130. Norrgard KJ, Pomponio RJ, Swango KL, Hymes J, Reynolds TR, et al. 1997. Mutation (Q456H) is the most common cause of profound biotinidase deficiency in children ascertained by newbom screening in the United States. Biochem. Mol. Med. 61:22-27
  • 131. PangS.ClarkA. 1993. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newbom screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening 2:105-39
  • 132. Pang S, Hotchkiss J, Drash AL, Levine LS, New MI. 1977. Microfilter paper method for 17 alpha-hydroxy-progesterone radioimmunoassay: its application for rapid screening for congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 45:1003-8
  • 133. Pang S, Shook MK. 1997. Current status of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. Curr. Opin. Pediatr. 9:419-23
  • 134. Pappaioanou M, George JR, Hannon WH, Gwinn M, Dondero TJ Jr, et al. 1990. HIV seroprevalence surveys of childbearing women-objectives, methods, and uses of the data. Public Health Rep. 105:147-52
  • 135. Paul DA, Leef KH, Stefano JL, Bartosh-esky L. 1998. Low serum thyroxine on initial newbom screening is associated with intraventricular hemorrhage and death in very low birth weight infants. Pediatrics 101:903-7
  • 136. J^terschmitt MJ, Simmons JR, Levy HL. 1999. Reduction of false negative results in screening ofnewboms for homocystinuria. N. Engl. J. Med. 341:1572-76
  • 137. Pietz J, Dunckelmann R, Rupp A, Rating D, Meinck HM, et al. 1998. Neurological outcome in adult patients with early-treated phenylketonuria. Eur. J. Pediatr. 157:824-30
  • 138. Pomponio RJ, Hymes J, Reynolds TR, Meyers GA, Fleischhauer K, et al. 1997. Mutations in the human biotinidase gene that cause profound biotinidase deficiency in symptomatic children: molecular, biochemical, and clinical analysis. Pediatr. Res. 42:840-48
  • 139. Pueschel SM, Bresnan MJ, Shih VE, Levy HL. 1979. Thiamine-responsive intermittent branched-chain ketoaciduria. J. Pediatr. 94:628-31
  • 140. Ramus SJ, Forrest SM, Pitt DD, Cotton RG. 1999. Genotype and intellectual phenotype in untreated phenylke-tonuria patients. Pediatr. Res. 45:474-81
  • 141. Ranieri E, Lewis BD, Gerace RL, Ryall RG, Morris CP, et al. 1994. Neonatal screening for cystic fibrosis using im-munoreactive trypsinogen and direct gene analysis: four years' experience. BMJ 308:1469-72
  • 142. Rashed M, Ozand P, Rahbeeni Z. 1999. Results of a three year prospective neonatal screening study using tandem mass spectrometry. In Meet. Int. Soc. Neonatal Screen., 4th, Stockholm
  • 143. Rashed MS, Bucknall MP, Little D, Awad A, Jacob M, et al. 1997. Screening blood spots for inborn errors of metabolism by electrospray tandem mass spectrometry with a microplate batch process and a computer algorithm for automated nagging of abnormal profiles. Clin. Chem. 43:1129-41
  • 144. Rashed MS, Rahbeeni Z, Ozand PT. 1999. Application of electrospray tandem mass spectrometry to neonatal screening. Semin. Perinatal. 23:183-93
  • 145. Reichardt JK, Berg P. 1998. Cloning and characterization of a cDNA encoding human galactose-1-phosphate uridyl transferase. Mol. Biol. Med. 5:107-22
  • 146. Reuss ML, Paneth N, Pinto-Martin JA, Lorenz JM, Susser M. 1996. The relation of transient hypothyroxinemia in preterm infants to neurologic development at two years of age. N. Engl. J. Med. 334:821-27
  • 147. Riordan JR. 1999. Cystic fibrosis as a disease of misprocessing of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator glycoprotein. Am. J. Hum. Genet. 64:1499-504
  • 148. Riordan JR, Rommens JM, Kerem B, Alon N, Rozmahel R, et al. 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 245:1066-73. Erratum. 1989. Science 245:1437.
  • 149. Ris MD, Weber AM, Hunt MM, Berry HK, Williams SB, Leslie N. 1997. Adult psychosocial outcome in early-treated phenylketonuria. J. Inherit. Metab. Dis. 20:499-508
  • 150. Riviello JJ Jr, Rezvani I, DiGeorge AM, Foley CM. 1991. Cerebral edema causing death in children with maple symp urine disease. 7. Pediatr. 119:42^5
  • 151. Rommens JM, lannuzzi MC, Kerem B, Drumm ML, Melmer G, et al. 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping. Science 245:1059-65
  • 152. Rylance G. 1989. Outcome of early detected and early treated phenylketonuria patients. Postgrad. Med. J. 65-.S7-9
  • 153. Schwartz El, Khalchitsky SE, Eisensmith RC, Woo SL. 1990. Polymerase chain reaction amplification from dried blood spots on Guthrie cards. Lancet 336:639-40
  • 154. Schweitzer S, Shin Y, Jakobs C, Brodehl J. 1993. Long-term outcome in 134 patients with galactosaemia. Eur. J. Pediatr. 152:36^3
  • 155. Scriver CR, Kaufman S, Eisensmith RC, Woo SLC. 1995. The hyperphenylala-ninemias. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. CR Scriver, A Beaudet, W Sly, D Valle, 1:1015-75. New York: McGraw-Hill. 1652pp.
  • 156. Scriver CR, Levy HL. 1983. Histidi-naemia. Part I: Reconciling retrospective and prospective findings. J. Inherit. Metab. Dis. 6:51-53
  • 157. Scriver CR, Mackenzie S, Clow CL, Delvin E. 1971. Thiamine-responsive maple-syrup-urine disease. Lancet i: 310-12
  • 158. Scriver CR, Mahon B, Levy HL, Clow CL, Reade TM, et al. 1987. The Hartnup phenotype: Mendelian transport disorder, ifactorial disease. Am. J. Hum. Genet. 40:401-12
  • 159. Seddon HR, Gray G, Pollitt RJ, litia A, Green A. 1997. Population screening for the common G985 mutation causing medium-chain acyl-CoA dehydroge-nase deficiency with Eu-labeled oligonu-cleotides and the DELFIA system. Clin. Chem. 43:436^2
  • 160. Segal S, Berry G. 1995. Disorders of galactose metabolism. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. CR Scriver, A Beaudet, W Sly, D Valle, 1:967-1000. New York: McGraw-Hill. 1652 pp.
  • 161. Seymour JA, Thomason MJ, Addison GM, Bain MD, Cockbum F, et al. 1997. Neonatal screening for inborn errors of metabolism: a systematic review. Health Technol. Assess. 1
  • 162. Shigemtasu Y, Hata I, Kikawa Y, Nunose M, Mayumi M, et al. 1999. Newbom screening for metabolic disorders using electrospray tandem mass spectrometry: modifications in Japan. In Meet. Int. Soc. Neonatal Screen., 4th, Stockholm
  • 163. Shih VE, Fringer JM, Mandell R, Kraus JP, Berry GT, et al. 1995. A missense mutation (I278T) in the cystathionine beta-synthase gene prevalent in pyridoxine-responsive homocystinuria and associated with mild clinical phenotype. Am. J. Hum. Genet. 57:34-39
  • 164. Shinohara 0, Ishiguro H, Shinagawa T, Kubota C. 1998. False negatives at neonatal screening for congenital adrenal hyper-plasia in two siblings with 21-hydroxylase deficiency. Endocr. J. 45:427-30
  • 165. Simons WF, Fuggle PW, Grant DB, Smith I. 1997. Educational progress, behaviour, and motor skills at 10 years in early treated congenital hypothyroidism. Arch. Dis. Child. 77:219-22
  • 166. Simonsen H, Jensen UG, Brandt NJ, Christensen E, Skovby F, Norgaard-Petersen B. 1999. In Meet. Int. Soc. Neonatal Screen., 4th, Stockholm
  • 167. Smith I, Beasley MG, Ades AE. 1990. Intelligence and quality of dietary treatment in phenylketonuria. Arch. Dis. Child. 65:472-78
  • 168. Smith I, Clayton BE, Wolff OH, 1975. A variant of phenylketonuria. Lancet i:328-29
  • 169. Sniderman LC, Lambert M, Giguere R, Auray-Blais C, Lemieux B, et al. 1999. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. J. Pediatr. 134:675-80
  • 170. Sokol RJ, McCabe ER, Kotzer AM, Lan-gendoerfer SI. 1989. Pitfalls in diagnosing galactosemia: false negative newbom screening following red blood cell transfusion. J. Pediatr. Gastwenterol. Nutr. 8:266-68
  • 171. Speiser PW, Dupont J, Zhu D, Serrat J, Buegeleisen M, et al. 1992. Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. J. Clin. Invest. 90:584-95
  • 172. Swango KL, Demirkol M, Huner G, Pron-ickaE, Sykut-CegielskaJ, etal. 1998. Partial biotinidase deficiency is usually due to the D444H mutation in the biotinidase gene. Hum. Genet. 102:571-75
  • 173. Sweetman L. 1996. Newbom screening by tandem mass spectrometry (MS-MS). Clin. Chem. 42:345^6
  • 174. ten Brink HJ, van den Heuvel CM, Christensen E, Largilliere C, Jakobs C. 1993. Diagnosis of peroxisomal disorders by analysis ofphytanic and pristanic acids in stored blood spots collected at neonatal screening. Clin. Chem. 39:1904-6
  • 175. TherrellBL. 1999. US National Screening Status Report. Infant Screening
  • 176. Theirell BL, Hannon WH, Pass KA, Lorey F, Brokopp C, et al 1996. Guidelines for the retention, storage, and use of residual dried blood spot samples after newbom screening analysis: statement of the Council of Regional Networks for Genetic Services. Biochem. Mol. Med. 57:116-24
  • 177. Urwin R, Christodoulou J, Wiley V, Mur-rell M, Wilcken B. 1997. Evaluation of a second tier to newbom screening for galactosemia: utility of N314D mutation screening. In Int. Congr. Inborn Errors Metab., 7th, Vienna
  • 178. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijider JJ, Briet JM, Smit BJ, et al. 1997. Effects of thyroxine supplementation on neuro-logic development in infants born at less than 30 weeks' gestation. N. Engl. J. Med. 336:21-26
  • 179. Vichinsky E, Hurst D, Earles A, Kleman K, Lubin B. 1988. Newbom screening for sickle cell disease: effect on mortality. Pediatrics SI-.7 49-55
  • 180. Waggoner DD, Buist NR, Donnell GN. 1990. Long-term prognosis in galac-tosaemia: results of a survey of 350 cases. J. Inherit. Metab. Dis. 13:802-18
  • 181. Waggoner DD, Buist NRM. 1993. Long-term complications in treated galactosemia. Int. Pediatr. 8:97-100
  • 182. Wagstaff J, Korson M, Kraus JP, Levy HL. 1991. Severe folate deficiency and pancy-topenia in a nutritionally deprived infant and homocystinuria caused by cystathio-nine beta-synthase deficiency. J. Pediatr. 118:569-72
  • 183. Walter JH, Roberts RE, Besley GT, Wraith JE, Cleary MA, et al. 1999. Generalised uridine diphosphate galactose-4-epimerase deficiency. Arch. Dis. Child. 80:374-76
  • 184. Walter JH, Wraith JE, White FJ, Bridge C,TillJ. 1998. Strategies for the treatment ofcystathionine beta-synthase deficiency: the experience of the Willink Biochemical Genetics Unit over the past 30 years. Eur. J. Pediatr. 157(Suppl. 2):S71-6
  • 185. Wamer-Rogers J, Waisbren SE, Levy HL. 1995. Cognitive function in early treated biotinidase deficiency: follow-up of children detected by newbom screening. Screening 4:125-30
  • 186. Warren WS, Hamosh A, EganM,Rosen-stein BJ. 1997. False-positive results of genetic testing in cystic fibrosis. J. Pediatr. 130:658-60
  • 187. Wastell HJ, Bartlett K, Dale G, Shein A. 1998. Biotinidase deficiency: a survey of 10 cases. Arch. Dis. Child. 63:1244^9
  • 188. Weatherhall DJ, Clegg JB, Higgs DR, Wood WG. 1995. The hemoglo-binopathies. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. CR Scriver, A Beaudet, W Sly, D Valle, 3:3417-84. New York: McGraw-Hill. 4605 pp.
  • 189. Weglage J, Ullrich K, Pietsch M, Funders B, Zass R, Koch HG. 1996. Untreated non-phenylketonuric-hyper-phenylalaninaemia: intellectual and neurological outcome. Eur. J. Pediatr. 155 (Suppl.l):S26-28
  • 190. Weinberg DA, Simon JW, Cowger ML. 1985. False-normal assays for galactosemia in a neonate with cataracts. Am. J. Ophthalmol. 100:342-43
  • 191. Welsh MS, Tsui L-C, Boat TF, Beaudet AL. 1995. Cystic fibrosis. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. CR Scriver, A Beaudet, W Sly, D Valle, 3:3799-876. New York: McGraw-Hill. 4605 pp.
  • 192. Wethers D, Pearson H, Gaston M. 1989. Newbom screening for sickle cell disease and other hemoglobinopathies. Pediatrics 83:813-14
  • 193. Wiemels JL, Cazzaniga G, Daniotti M, Eden OB, Addison GM, et al. 1999. Prenatal origin of acute lymphoblastic leukaemia in children. Lancet 354:1499-503
  • 194. Wilcken B. 1993. Newbom screening for cystic fibrosis: its evolution and a review of the current situation. Screening 2:43-62
  • 195. Wilcken B, Chalmers G. 1985. Reduced morbidity in patients with cystic fibrosis detected by neonatal screening. Lancet ii:1319-21
  • 196. Wilcken B, Wiley V, Sherry G, Bayliss U. 1995. Neonatal screening for cystic fibro-sis: a comparison of two strategies for case detection in 1.2 million babies. J. Pediatr. 127:965-70
  • 197. Wilcken DE, Wilcken B. 1997. The natural history of vascular disease in homo-cystinuria and the effects of treatment. J. Inherit. Metab. Dis. 20:295-300
  • 198. Wiley V, Carpenter K, Wilcken B. 1999. Newbom screening with tandem mass spectrometry: 12 months experience in NSW Australia. Acta Pediatr. 432(Suppl.):48-51
  • 199. Williams C, Weber L, Williamson R, Hjelm M. 1988. Guthrie spots for DNA-based carrier testing in cystic fibrosis. Lancet 2:693 200. Wilson J, Jungner G, 1968. The Principles and Practice of Screening for Disease. Geneva: World Health Organization
  • 201. Wolf B. 1995. Disorders of biotin metabolism. In The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, ed. CR Scriver, A Beaudet, W Sly, D Valle, 2:3151-77. New York: McGraw-Hill. 3177pp.
  • 202. Wolf B, Heard GS. 1990. Screening for bi-otinidase deficiency in newboms: worldwide experience. Pediatrics 85:512-17
  • 203. Wolf B, Heard GS, Jefferson LG, Proud VK, Nance WE, Weissbecker KA. 1985. Clinical findings in four children with bi-otinidase deficiency detected through a statewide neonatal screening program. N. Engl.J.Med. 313:16-19
  • 204. Wolf B, Paulsen EP, Hsia YE. 1979. Asymptomatic propionyl CoA carboxy-lase deficiency in a 13-year-old girl. J. Pediatr. 95:563-65
  • 205. Yap S, Naughten E. 1998. Homocystin-uria due to cystathionine beta-synthase deficiency in Ireland: 25 years' experience of a newbom screened and treated population with reference to clinical outcome and biochemical control. J. Inherit. Metab. Dis. 21:738^7
  • 206. Zhang YH, McCabe LL, Wilbom M, Therrell BL Jr, McCabe ER. 1994. Application of molecular genetics in public health: improved follow-up in a neonatal hemoglobinopathy screening program. Biochem. Med. Metab. Biol. 52:27-35

Референт: ГузеевГ.Г.